Potente Polymere

Wer hätte vor zwei Jahren gedacht, dass sich Menschen in der Supermarktschlange über mRNA-Impfstoffe unterhalten? Oder dass sich Nachbarn über den Gartenzaun hinweg über die Nebenwirkungen von Impfstoffen austauschen? Zweifellos hat sich die Welt seit Beginn der Pandemie verändert. Das Virus hat viele Opfer gefordert und großes Leid verursacht, aber auch einer Technologie zum Durchbruch verholfen. Die Messenger-RNA – kurz mRNA – ist dank Covid-19 zu einer der Toptechnologien der Medizin geworden und schickt sich nun an, Prävention und Behandlung von Krankheiten zu verändern.

„Wir haben die Vision, die Kraft der körpereigenen Abwehrmechanismen gegen Krebs und Infektionskrankheiten nutzbar zu machen“, sagt Özlem Türeci, Mitbegründerin und Vorstand Medizin von Biontech. Wissenschaftler auf der ganzen Welt beschäftigen sich derzeit mit mRNA-Therapien gegen Grippe, Malaria, das Zikavirus, Tollwut sowie Autoimmunkrankheiten wie Multiple Sklerose und genetische Krankheiten wie Mukoviszidose.

Eine der größten Herausforderungen ist dabei, die mRNA wirksam und sicher in die Zellen zu bringen, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen. Die meisten Arzneimittel bestehen aus kleinen Molekülen, die in der Regel oral eingenommen werden können. Bei der mRNA handelt es sich dagegen um ein großes Molekül, das sich schnell zersetzt, wenn es in den Körper gelangt, und nur schwer von den Zellen aufgenommen werden kann. Um dieses Problem zu lösen, muss die mRNA in einer Trägersubstanz verkapselt werden, damit sie auf dem Weg in die Zelle geschützt ist. Als Trägersubstanz für die mRNA wird momentan meist ein Schutzschild aus einer Lipidmischung verwendet.

„Diese Lipid-Nanopartikel haben eine hervorragende Erfolgsbilanz bei der sicheren Verkapselung von genetischem Material, einschließlich der mRNA, und dem Transport zur Zielzelle oder zum Zielorgan. Sie sind sicher, wirksam, leicht anzupassen und effizient in der Herstellung“, erklärt Andrea Engel, Leiterin Forschung und Entwicklung bei Evonik. Doch Lipid-Nanopartikel, auch als LNPs bekannt, stoßen in manchen Bereichen an ihre Grenzen, etwa wenn es um die Menge an Wirkstoff geht, die transportiert werden kann. „Wenn wir das Potenzial von mRNA-Therapeutika voll ausschöpfen und eine größere Anzahl von Zielgeweben und -organen abdecken wollen, brauchen wir einen ‚Werkzeugkasten‘ mit unterschiedlichen Drug-Delivery-Technologien“, sagt Randl.

Crommelin sitzt für Evonik im Wissenschaftlichen Beirat und war daran beteiligt, das Potenzial der Technologie zu bewerten. „Neben einer Reihe anderer Systeme ist das ein interessanter alternativer Ansatz zu Lipid-Nanopartikeln“, sagt Crommelin. Die Wissenschaftler der Stanford University haben das neue Material „Charge-altering releasable transporters“ (freisetzbare, ladungsverändernde Transportsysteme) genannt. Die Abkürzung CART hat übrigens nicht zu tun mit den in der Krebstherapie eingesetzten CAR-T-Zellen.

Ein weiterer wichtiger Aspekt war die Frage, wie gut die neue Technologie bei Evonik zu den vorhandenen Synthesemöglichkeiten passt. CARTs sind komplett bioabbaubar: Sobald sie in biologische Medien injiziert werden, werden sie zu kleineren Molekülen abgebaut und schließlich ausgeschieden. „Die CARTs passen somit sehr gut zur Familie der bioresorbierbaren Polymere von Evonik wie Resomer und Lactel“, erklärt der Projektmanager. Statt auf Einzelprodukte zu setzen, konzentriert sich Evonik darauf, das Portfolio an Systemlösungen auszubauen, die die Herstellung einer Vielzahl von Produkten ermöglichen und passende Dienstleistungen umfassen. Das Angebot ist auf die individuellen Bedürfnisse der Kunden zugeschnitten und hat oft einen starken Fokus auf Nachhaltigkeit. Im Bereich der Drug-Delivery-Systeme bietet Evonik bereits Systemlösungen auf allen Stufen der Wertschöpfungskette an, darunter Formulierungstechnologien und Herstellungsdienstleistungen für klinische und kommerzielle Anwendungen für parenterale Arzneimittel.

Die CART-Plattform ist für Evonik eine ausgezeichnete Gelegenheit, das Portfolio zu erweitern. Im Juni hat Evonik ein umfassendes Abkommen mit der Stanford University über die kommerzielle Nutzung der Technologie einschließlich der Entwicklung und Skalierung der CART-Plattform geschlossen. Die Wissenschaftler in Stanford arbeiten weiter an der Entwicklung neuer Polymere und optimieren die Eigenschaften existierender CARTs. „Es geht darum, die Technologie und die zugrunde liegende Chemie weiter zu verbessern und neue Kandidaten hervorbringen, die möglicherweise andere Eigenschaften oder eine höhere Wirksamkeit haben“, erklärt Heller.

Das kommt am Markt an: 70 Prozent der Befragten einer McKinsey-Umfrage unter 100 globalen Organisationen aus den Bereichen Biotechnologie, Pharma, Wissenschaft und Risikokapital gaben an, Unterstützung durch einen End-to-End-Partner zu bevorzugen. Mit der Aufskalierung von bioresorbierbaren Polymeren hat Evonik langjährige Erfahrungen. Seit den Neunzigerjahren führt sie solche Projekte erfolgreich durch. Die Anforderungen sind dabei besonders anspruchsvoll. Polymere können viele verschiedene Kettenlängen haben. Für die Anwendung in pharmazeutischen Produkten müssen die Spezifikationen genau definiert sein und einen reproduzierbaren und skalierbaren Prozess darstellen. „Wir müssen darauf achten, wie gut die Synthese funktioniert und wie eng die synthetisierten Polymere definiert sind“, erklärt Heller. Eine weitere wichtige Herausforderung ist die Reinheit des Materials. „Wir müssen auch die Lagerung und die Stabilitätsbedingungen bedenken. Dabei stellen sich Fragen wie: Müssen wir die Polymere einfrieren? Handelt es sich um eine Flüssigkeit oder ein Pulver? Und wie stabil könnten sie sein? Um die Polymere als Produkt zu etablieren, müssen wir diese Faktoren genauer betrachten als bei einer Synthese nur für Forschungszwecke“, sagt Heller.

Die geplante dreijährige Zusammenarbeit zwischen Evonik und der Stanford University ist bereits erfolgreich gestartet. Die Universität hat eine Reihe von CART-Molekülen entwickelt und die Ergebnisse publiziert. Aus technischer Sicht sind diese Moleküle für die Übertragung in die Klinik geeignet. „Unter idealen Voraussetzungen möchten wir mit der Entwicklung des Materials und des Herstellungsprozesses in drei Jahren komplett fertig sein“, sagt Andrea Engel. „Wir befinden uns in der Phase, in der Kunden den Wert der Technologie erkennen und sie bei ihrer Arzneimittelentwicklung einsetzen.“ Obwohl CARTs womöglich klare Vorteile gegenüber den heute verwendeten LNPs haben, sollen sie die bekannte Technologie nicht ersetzen. „Es geht nicht um ein Entweder-oder“, sagt die F&E-Chefin. „Die beiden Technologien ergänzen sich gegenseitig, weil sie neue Bereiche erschließen.“ Auch die LNP-Technologie werde künftig weiter verbessert, darin sind sich Engel und Heller einig. Beiratsmitglied Crommelin stimmt zu: „Es besteht definitiv ein Bedarf an wirksameren und aktiveren Systemen, die die aktuellen LNPs ergänzen. Die CART-Polymere wären ein Musterbeispiel für das Prinzip wissenschaftlicher Arbeit. Man entdeckt eine Technologie, die funktioniert, und versucht dann eine zu finden, die noch besser ist.“

Heller beschreibt das Ziel so: „ein Portfolio aus verschiedenen Polymeren für diverse Verwendungszwecke und mit Eigenschaften, die auf unterschiedliche Nukleinsäuren abgestimmt sind“. Die Bereitstellung eines Werkzeugkastens mit verschiedenen Drug-Delivery-Optionen wäre ein großer Schritt nach vorn für mRNA-Impfstoffe und -Therapeutika – und Millionen von Menschen, die davon profitieren würden.